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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

“三环峰会”，习近平中东之行的三个历史瞬间******

　　(近观中国)“三环峰会”，习近平中东之行的三个历史瞬间

　　中新社北京12月11日电 题：“三环峰会”，习近平中东之行的三个历史瞬间

　　中新社记者 梁晓辉

　　出席中阿、中海、中沙领导人“三环峰会”，这是外界对中国国家主席习近平此次中东之行的形象称呼。中共二十大后首访中东、时隔6年再访沙特，中国元首外交此行中的三个历史性场景，定格了中国与世界密集互动的可感瞬间。

当地时间12月9日下午，首届中国－阿拉伯国家峰会在沙特首都利雅得阿卜杜勒阿齐兹国王国际会议中心举行。国家主席习近平和沙特王储兼首相穆罕默德、埃及总统塞西、约旦国王阿卜杜拉二世、巴林国王哈马德、科威特王储米沙勒、突尼斯总统赛义德、吉布提总统盖莱、巴勒斯坦总统阿巴斯、卡塔尔埃米尔塔米姆、科摩罗总统阿扎利、毛里塔尼亚总统加兹瓦尼、伊拉克总理苏达尼、摩洛哥首相阿赫努什、阿尔及利亚总理阿卜杜拉赫曼、黎巴嫩总理米卡提等21个阿盟国家领导人以及阿拉伯国家联盟秘书长盖特等国际组织负责人出席峰会。习近平在会上发表题为《弘扬中阿友好精神 携手构建面向新时代的中阿命运共同体》的主旨讲话。新华社记者 谢环驰 摄

　　“中国色”的天空

　　战机护航、礼炮鸣响、王室迎接……7日，当习近平中东之行的脚步踏上沙特铺就的紫色迎宾地毯时，象征中国国旗的红黄两色彩带划过天空，中沙友好的又一个历史性画面定格。

　　一片“中国色”的天空，是沙方精心准备的最高礼遇，向世界传递这次跨越7600公里“握手”的热情温度。此行，习近平为传承友谊而来，为开创未来而来。

　　“中方把发展对沙特关系置于外交全局尤其是中东外交的优先方向”，习近平在访问中指出。萨勒曼国王则表示，中方的利益也就是沙方的利益。

　　双边关系的优先级在“中沙峰会”时间里进一步确认提升。双方商定每两年在两国轮流举行一次元首会晤，将中沙高级别联合委员会牵头人级别提升至总理级，签署20份合作成果文件……

　　世界瞩目这次中沙之间的历史性“握手”。石油，但不仅是石油，有外媒称，沙特仍然是中国最大的石油供应国，中国也仍然是沙特石油的主要买家，“但这只是拼图的一部分”。

　　此访亦铺展了中沙全景式多领域的合作，从5G通信到合作探月，从投资司法到人文交流。双方尤其强调，继续加强共建“一带一路”倡议同沙特“2030愿景”的对接。

　　“2030愿景”被喻为“沙特式改革开放”，核心目标是实现经济多元化，其最重要途径是发展制造业，而中国正是世界公认实力强劲的制造业大国。

　　评论称，中沙合作进入更广阔的历史机遇期。

　　两张历史性合影

　　“习近平此行不仅事关中国与阿拉伯世界领头羊——沙特的关系，而且事关中国与拥有5亿人口的整个阿拉伯世界关系的未来。”有外媒观察说。

　　9日，习近平中东之行第三天。两张合影，定格了新时代中阿关系的历史性瞬间。

　　一张是参加首届中国—阿拉伯国家峰会的领导人合影，一张是参加首届中国—海湾阿拉伯国家合作委员会峰会的领导人合影。照片中，习近平同与会阿拉伯国家领导人并肩而立，大家面带微笑。

　　两场峰会均为首次召开，其规模之大规格之高，既是双方传统友好的水到渠成，也是未来合作提升之所需，外界称“具有划时代的里程碑意义”。

　　习近平在上述两峰会上分别提出中方对加强合作的构想，包括中阿务实合作“八大共同行动”、未来3到5年中海合作五大重点领域等，得到与会各方响应。中阿峰会一致同意全力构建面向新时代的中阿命运共同体，中海峰会决定建立并加强中海战略伙伴关系。

　　“正如你们今天在中阿峰会上看到的，我们所有人都对建立与中国的伙伴关系有着强烈的兴趣。”沙特外交大臣费萨尔表示。阿曼《祖国报》社长马哈尔则说，中海峰会上，中国道出了海湾阿拉伯国家人民的心声。

　　中国巨大的感召力在两场峰会上尽显，也显示出约占世界人口总数1/4的两大力量，正朝着命运共同体的方向前进。这将在世界版图上产生不可估量的影响。

　　一次次打开的门

　　峰会时刻外，习近平中东之行的工作时间，几乎被密集的双边会见所占据。

　　最繁忙的时候，从9日8时到12时，一上午有7位外国领导人接连走进中国代表团驻地。而习近平当天，一共会见了近20位外国领导人。

　　会见厅一次次打开的大门，见证着世界与中国一次又一次的“双向奔赴”，也定格着中国元首外交的一个个历史性瞬间。

　　“中方在国际场合秉持的立场正义公道，提出的倡议主张积极且富建设性”“中国始终坚持大小国家一律平等，坚持不干涉别国内政，致力于为全世界人民谋福祉”“很高兴有中国这样的伟大朋友”......

　　从前来的各国领导人眼里，世界看到这样的一个中国——和平、正义、友好……

　　中国也用自己新的发展，为世界带来新机遇。战略对接、深化合作、“一带一路”、命运共同体......在习近平“面对面”的讲述里，踏上中国式现代化建设新征程的中国，带给世界的是更多机遇。

　　“推开中国的大门，各国预见一个更好的自己。”有评论如此指出。

　　这是中国的吸引力，也可以解答为什么从巴厘岛到曼谷再到利雅得，中国所在之地，宾朋纷至沓来。据统计，三次出访中，习近平已累计与40多个国家领导人举行双边会见。

　　“德不孤，必有邻。”中国的朋友圈越来越广，新朋友越来越多，老朋友越来越铁。你来我往中，正是中国与世界的相互成就。(完)

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）